# # # #

Kliniske aspekter relateret
til ADHD-lægemidlers
forskellige virkningsmekanismer

Almen Praksis | August 2016 | ADHD

#

Af Ida Johansson,
stud. med.,
Institut for Neurovidenskab
og Farmakologi,
Københavns Universitet

#

David Woldbye,
lektor, ph.d., cand.med.
, Institut for Neurovidenskab
og Farmakologi,
Københavns Universitet

ADHD (attention deficit/hyperactivity disorder) er en neuropsykiatrisk lidelse med kernesymptomerne uopmærksomhed, hyperaktivitet og impulsivitet, der forekommer hos 2-3% af alle børn, hyppigst hos drenge. Tilstanden persisterer hos mere end halvdelen ind i voksenalderen.

Ætiologien er ukendt, men et netværk, der involverer præfrontal cortex (PFC), striatum, dorso-anteriore gyrus cinguli og cerebellum synes at spille en vigtig rolle. Særligt fokus har der været på PFC, hvor forsinket modning under puberteten, nedsat neural aktivitet og utilstrækkelig signalering er blevet påvist.1

Centralt for en mulig præfrontal dysfunktion menes at være en ubalance i noradrenalin-input fra locus coeruleus og dopamin- input fra VTA til pyramideneuroner i PFC. Disse neuroner modtager vigtigt glutamat-input fra andre hjerneregioner via deres såkaldte dendritiske spines. På de dendritiske spines på PFC-pyramideneuronerne sidder også noradrenerge α2A- og dopamin D1-receptorer, der har vigtig modulerende effekt på neuronernes aktivitet og dermed på kognitiv aktivitet medieret af PFC. Når noradrenalin frigives i PFC fra locus coeruleus-neuroner, signalerer det via α2A-receptorer på pyramideneuroners dendritiske spines (figur 1), hvilket medfører, at cyklisk AMP produktion hæmmes, hvorved såkaldte HCN-ionkanaler lukkes. Hermed fremmes synaptisk transmission på dendritten således, at glutamat-input fra andre hjerneregioner styrkes, og aktiviteten af denne forbindelse øges (= “øget signal”).

Uden tilstedeværelse af noradrenalin vil der være øget koncentration af cyklisk AMP, der vil holde HCN-ionkanaler åbne, hvormed kalium vil strømme ud af cellen og mindske membranpotentialet. Herved vil indkomne stimuli ikke medføre et aktionspotentiale, og signalet går derved tabt. Er der derimod for kraftig frigivelse af noradrenalin, vil transmitteren også stimulere α1-receptorer, der primært vil have inhiberende effekt på neuronet. Dette menes at være forklaringen på den omvendte U-formede sammenhæng, der er mellem stress og kognitiv performance.2

Når på den anden side PFC-pyramideneuroner modtager dopamin-input fra VTA via D1-receptorer på dendritiske spines, vil cyklisk AMP stige i cellen, hvilket åbner HCN-ionkanaler, hvorved membranpotentialet nedsættes, og sandsynligheden for, at glutamat-input til cellen vil aktivere cellen, reduceres (det vil sige ”reduceret støj”). Når der kommer irrelevant input fra andre neuroner på dendritten, vil disse frigive mindre glutamat, som D1-stimulation således vil hjælpe cellen med at filtrere væk. Ligesom tilfældet for noradrenalin, vil for stor frigivelse af dopamin og dermed stimulering af D1-receptorer kunne bidrage til den omvendte U-formede sammenhæng mellem stress og kognitiv performance, idet for meget dopamin også vil blokere relevante stimuli associeret med kraftig frigivelse af glutamat, hvorved dopamin vil afbryde alle indkomne stimuli til cellen.3 Overordnet vil noradrenalin og dopamin via henholdsvis α2A- og D1-receptorer øge signal/ støj ratio og altså fremme signalering i PFC og dermed øge kognitiv aktivitet. Det er en ubalance i mængden af begge neurotransmittere, som menes at være skyld i ADHD.2,4

ADHD-medicins virkningsmekanismer

Medicin til behandling af ADHD deles op i:
.Centralstimulerende stoffer (methylphenidat, dexamfetamin, lisdexamfetamin).
.Non-stimulanter (atomoxetin, guanfacin, modafinil, bupropion, clonidin).5

Centralstimulerende medicin er førstevalg til ADHD-behandling, mens andre præparater anvendes ved manglende effekt eller intolerans af stimulantia, eller ved visse komorbiditetsmønstre (for eksempel misbrug eller samtidig forekommende tics/angst).

#

Centralstimulerende stoffer

Methylphenidat hæmmer reuptake af både nor-adrenalin og dopamin ved at blokere transporteren for noradrenalin (NAT) og for dopamin (DAT) præsynaptisk henholdsvis i noradrenalin- eller dopamin-neuroner (figur 2A). Herved stiger begge neurotransmittere i synapsekløften og stimulerer postsynaptiske D1- og α2A-receptorer i PFC, som vil føre til øget signaltransmission.6

Dexamfetamin har en mere kompleks virkningsmekanisme, hvilket måske kan forklare den kliniske erfaring, at nogle patienter responderer godt på methylphenidat, mens andre bedre på dexamfetamin. Således virker dexamfetamin både ekstra- og intracellulært (figur 2B). Først reducerer stoffet reuptake af noradrenalin og dopamin ved at konkurrere med disse neurotransmittere om reuptake i den præsynaptiske neuron via NAT og DAT. Dette vil øge den ekstracellulære koncentration af begge neurotransmittere. Dernæst, efter at dexamfetamin er transporteret ind via NAT og DAT, vil dexamfetamin hæmme den såkaldte VMAT-2 (vesicular monoamine transporter 2), som er essentiel for at transportere noradrenalin/dopamin fra cytoplasma ind i synaptiske vesikler. Herved stiger koncen-trationen i cytoplasma, hvilket fører til, at neurotransmitterne pumpes ud af cellen i modsat retning af normalt via NAT/DAT.

Dexamfetamin fører således til øget synaptisk niveau af noradrenalin og dopamin både via kompetitiv hæmning af reuptake og via øget frisætning.7,8 Lisdexamfetamin er et relativt nyt stimulant-prodrug, som spaltes til l-lysin og aktivt dexamfetamin via peptidase i erythrocytter. Ved prodrug-teknologien opnås typisk en mere stabil plasmakoncentration af dexamfetamin i løbet af dagen med ovennævnte virkningsmekanismer.8,9

Non-stimulanter

Atomoxetin blokerer NAT præsynaptisk, hvorved noradrenalin-reuptake hæmmes, og det ekstracellulære niveau øges. Imidlertid ses også en vis øgning af dopamin i synapsekløf-ten muligvis på grund af hæmmet reuptake af dopamin gennem NAT.7,10 Af uafklarede årsager kan det tage helt op til seks uger, før atomoxetins terapeutiske effekt træder i kraft.9,10 Guanfacin er en α2A-receptor agonist, der først for nyligt er kommet på markedet i Danmark. Den virker ved selektivt at stimulere α2A-receptorer i PFC, som ovenfor beskrevet (figur 1). Som ekstra virkningsmekanisme menes guanfacin også direkte at stimulere plasticiteten af dendritiske spines på PFC neuroner, hvilket skulle bidrage til forbedret kognition.7,11,12

#

Modafinil bruges primært ved narkolepsi, men kan også anvendes off-label ved ADHD ved manglende effekt af andre præparater. Modafinil synes at virke ved at øge det synaptiske niveau af dopamin i PFC ved selektiv, men svag hæmning af DAT. Modafinil øger også koncentrationen ekstracellulært af serotonin og histamin, hvor sidstnævnte menes at ske sekundært til øget release af orexin (=hypocretin) fra hypothalamusneuroner. Histamin øger vågenhed og dermed opmærksomhed. 7,8

Bupropion er kendt som antidepressivum og rygestop-middel, men anvendes indimellem som off-label ved ADHD. Bupropion menes at virke via hæmning af NAT og DAT.4,13 Clonidin anvendes ved ADHD i eksempelvis USA. Stoffet er som guanfacin en α2-receptor agonist, men mere uspecifik, idet den har affinitet for α2A-, α2B- og α2C-receptorer, hvor kun α2A-agonisme menes at være vigtig for ADHD effekt.11

Kliniske aspekter set i lyset af virkningsmekanismer

• Misbrugspotentiale

Ved brug af stimulanter er der misbrugspotentiale, idet stofferne kan øge det extracellulære niveau af dopamin - ikke bare i PFC, men også i nucleus accumbens (NAc), hvilket er centralt for at etablere afhængighed.5 Desværre ses det således, at stimulanter benyttes som andet end receptpligtig medicin.5 Hurtig stigning og fald i ekstracellulært dopamin øger risiko for afhængighed, derfor giver eksempelvis prodruget lisdexamfetamin kun lille risiko for afhængighed, idet dexamfetamin frigives langsomt efter fraspaltning af l-lysin og modvirker hurtige udsving i plasmakoncentrationen af dexamfetamin.14

Non-stimulanter har generelt begrænset misbrugspotentiale. Atomoxetin hæmmer selektivt NAT og har ikke misbrugspotentiale. NAT hæmning i PFC fører til, at noradrenalin stiger, men da dopamin også transporteres af NAT, stiger dopamin også i PFC. Imidlertid stiger dopamin ikke i NAc, fordi der kun er få noradrenalin neuroner med NAT, der projicerer til NAc. Der er yderst begrænset misbrugspotentiale af guanfacin eller clonidin, da dopamin-systemet ikke påvirkes i NAc.5,15 Modafinil øger ekstracellulært dopamin i NAc, men synes dog alligevel kun at have begrænset misbrugspotentiale.16 Bupropion har begrænset misbrugspotentiale ved indtagelse i slow-release tabletter, men har dog vist sig at give eufori hos stofmisbrugere efter snifning eller intravenøs administration.

• Kardiovaskulære effekter

Ved behandling med stimulanter er der risiko - især i begyndelsen af behandlingen - for blodtryks/puls-stigninger på grund af stigning i noradrenalin, der vil øge blodtrykket via α1-receptorer og pulsfrekvensen via β1-receptorer, og hos patienter med hjerte/kar-problematik bør det overvejes, om stimulanter er den rigtige behandling, og patienten bør følges nøje. Det samme gør sig gældende for atomoxetin, der også giver risiko for øget blodtryk/puls ved at øge noradrenalin perifert.17,18 Hypertensive reaktioner kan udløses ved kombination med MAO-hæmmere og antidepressiva, der øger noradrenalin. Ved problemer med hypertension, kan guanfacin og clonidin være alternativ, idet de giver tendens til hypotension og bradykardi via α2-agonisme i vasomotoriske center i medulla oblongata og gennem fald i sympaticus- frigivelse af noradrenalin via præsynaptiske α2-receptorer. Guanfacin giver dog mindre risiko for hypotension end clonidin.11 Behandling med α2-agonister må ikke seponeres pludseligt grundet risiko for rebound-hypertension.19 Ved modafinil forekommer også øget risiko for hypertension og takycardi, formentlig på grund af dopamins effekter på det kardiovaskulære system.16 Samme problematik gør sig gældende for bupropion, der dog også øger noradrenalin. Der er derfor risiko for hypertensiv krise, hvis samtidig indgift med MAO-hæmmere, og stoffet frarådes ved tidligere tilfælde af apopleksi, idet der er set association mellem bupropion og apopleksi.

• Væksthæmning

Det er stadig uafklaret, hvorvidt stimulanter kan forstyrre væksten. Hos patienter i risikogruppe for vækstforstyrrelse, udvises dog forsigtighed.20 I nogle tilfælde kan eventuel væksthæmning skyldes underernæring, idet der ofte også forekommer kvalme og tab af appetit ved behandling med stimulanter, formentlig fordi dopaminstigningen udløser kvalme via D2-receptorer i area postremas kemoreceptortriggerzone. Derudover har øget dopaminfrigivelse inhiberende effekt på væksthormon-frigivelse.21 Der forekommer dog også kvalme og tab af appetit ved behandling med atomoxetin, hvor eventuelt væksthæmning også bør følges. Mekanismen for dette er uklar. Der mangler forskning på området.22

• Psykose

Særligt ved stimulanter er psykotiske symptomer beskrevet i form af hallucinationer, aggressivitet og selvmordsforsøg. Det skyldes formentlig øgede dopamin-niveauer, som er velkendt ætiologi ved psykose.20,22 Kan dog også i sjældne tilfælde forekomme ved behandling med atomoxetin og andre non-stimulanter.21

• Tics

Stimulanter kan muligvis fremme tics. Da dopamin er involveret i patofysiologien for tics, er stimulant-induceret øgning af dopamin i synapsekløften en mulig forklaring. Ved tics anbefales det således at behandle med non-stimulanter.21,25

• Søvn og sedation/angst

Ved stimulanter er der risiko for insomni og søvnforstyrrelser, jævnfør øget niveau af dopamin/noradrenalin vil fremme vågenhed.23 I så fald kan doseringen ændres, så administrering inden sengetid undgås. Derudover kan det overvejes at skifte til atomoxetin, idet der er færre søvnproblemer ved brug af dette stof. Atomoxetin er ligefrem associeret med somnolens via ukendt mekanisme.22 Guanfacin er også en mulighed, da det har sedativ effekt. Dog kan ADHD også være forbundet med insomni i sig selv, og så kan opjustering af dosis overvejes.21,22 Både atomoxetin og guanfacin kan også være hensigtsmæssige ved angst på grund af sedativ/anxiolytisk effekt.24,25

• Forgiftning/overdosering

Stimulanter kan ved forgiftning give cerebrale påvirkninger i form af hallucinationer, delirium, paranoia, angst, mydriasis og kardiovaskulære effekter som sinus-takycardi, hypertension, arrytmier, formentlig på grund af stigende koncentration af noradrenalin og dopamin.8,26,27 Ved overdosering af lisdexamfetamin vil man forvente lignende bivirkninger, dog med forsinkelse.8 Generelt forekommer mildere symptomer ved overdosering med atomoxetin formentlig, fordi kun NAT inhiberes, og dermed især noradrenalin øges.8,28,29 Overdosering med guanfacin og clonidin manifesterer sig primært via stimulation af centrale α-adrenerge receptorer. Der forekommer hypotension, bradykardia, respirationsdepression, sedation, hyporefleksi, ataksi og eventuelt koma.30 Stofferne vil også ved høj dosering påvirke perifere α-adrenerge-receptorer, hvor der initialt forekommer hypertension fulgt af hypotension. Bivirkningerne er mindre udtalte ved overdosering af guanfacin i forhold til clonidin, formentlig på grund af specificitet for α2A.8,31,32 Ved modafinil forekommer de samme cerebrale og kardiovaskulære bivirkninger som ved stimulanter.8,16

#

Referencer

1. Curatolo P, D’Agati E, Moavero R. The neurobiological basis of AD HD. Ital J Pediatrics 2010;36:79. 2. Del Campo N, Chamberlain SR, Sahakian BJ, Robbins TW. The roles of dopamine and noradrenaline in the pathophysiology and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2011;69:145-157. 3. Arnsten AF , Pliszka SR. Catecholamine influences on prefrontal cortical function: relevance to treatment of attention deficit/hyperactivity disorder and related disorders. Pharm, Biochem Beh 2011;99:211-216. 4. Sharma A, Couture J. A review of the pathophysiology, etiology, and treatment of attention- deficit hyperactivity disorder (AD HD). Annals Pharmacother 2014;48:209-225. 5. Clemow DB, Walker DJ. The potential for misuse and abuse of medications in AD HD: a review. Postgrad Med 2014;126:64- 81. 6. Wilens TE. Effects of methylphenidate on the catecholaminergic system in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychopharm 2008;28(3 Suppl 2):46-53. 7. Heal DJ, Cheetham SC, Smith SL. The neuropharmacology of AD HD drugs in vivo: insights on efficacy and safety. Neuropharmacology 2009;57:608-618. 8. Spiller HA, Hays HL, Aleguas A, Jr. Overdose of drugs for attention-deficit hyperactivity disorder: clinical presentation, mechanisms of toxicity, and management. CNS Drugs 2013;27:531-543. 9. Dittmann RW, Cardo E, Nagy P, Anderson CS, Bloomfield R, Caballero B, et al. Efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate and atomoxetine in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: a head-to-head, randomized, double-blind, phase III b study. CNS Drugs 2013;27:1081-1092. 10. Ludolph AG , Udvardi PT, Schaz U, Henes C, Adolph O, Weigt HU, et al. Atomoxetine acts as an NMDA receptor blocker in clinically relevant concentrations. Brit J Pharm 2010;160:283-291. 11. Arnsten AF , Scahill L, Findling RL . alpha2-Adrenergic receptor agonists for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: emerging concepts from new data. J Child Adol Psychopharm 2007;17:393-406. 12. Ren WW, Liu Y, Li BM. Stimulation of alpha(2A)-adrenoceptors promotes the maturation of dendritic spines in cultured neurons of the medial prefrontal cortex. Mol Cell Neurosci 2012;49:205-216. 13. Dopheide JA, Pliszka SR. Attention-deficit-hyperactivity disorder: an update. Pharmacotherapy 2009;29:656-679. 14. Jasinski DR , Krishnan S. Abuse liability and safety of oral lisdexamfetamine dimesylate in individuals with a history of stimulant abuse. J Psychopharmacology 2009;23:419-427. 15. Dennison SJ. Clonidine abuse among opiate addicts. The Psychiatric Quarterly 2001;72:191-195. 16. Carstairs SD, Urquhart A, Hoffman J, Clark RF , Cantrell FL . A retrospective review of supratherapeutic modafinil exposures. J Med Toxicol 2010;6:307-310. 17. Young JL, Sarkis E, Qiao M, Wietecha L. Once-daily treatment with atomoxetine in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Neuropharm 2011;34:51-60. 18. Awudu GA , Besag FM . Cardiovascular effects of methylphenidate, amphetamines and atomoxetine in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder: an update. Drug Safety 2014;37:661-676. 19. Posey DJ, McDougle CJ. Guanfacine and guanfacine extended release: treatment for AD HD and related disorders. CNS Drug Rev 2007;13:465-474. 20. Pliszka SR. Pharmacologic treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: efficacy, safety and mechanisms of action. Neuropsychol Rev 2007;17:61-72. 21. Schneider BN, Enenbach M. Managing the risks of AD HD treatments. Curr Psychiatry Rep 2014;16:479. 22. Graham J, Coghill D. Adverse effects of pharmacotherapies for attention-deficit hyperactivity disorder: epidemiology, prevention and management. CNS Drugs 2008;22:213-237. 23. Barrett JR, Tracy DK, Giaroli G. To sleep or not to sleep: a systematic review of the literature of pharmacological treatments of insomnia in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adol Psychopharm 2013;23:640-647.24. Allen AJ, Kurlan RM , Gilbert DL , Coffey BJ, Linder SL, Lewis DW, et al. Atomoxetine treatment in children and adolescents with AD HD and comorbid tic disorders. Neurology 2005;65:1941-1949. 25. Geller D, Donnelly C, Lopez F, Rubin R, Newcorn J, Sutton V, et al. Atomoxetine treatment for pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder with comorbid anxiety disorder. J Am Acad Child Adol Psychiatry 2007;46:1119-1127. 26. White SR, Yadao CM. Characterization of methylphenidate exposures reported to a regional poison control center. Arch Pediatrics Adol Med 2000;154:1199-1203. 27. Derlet RW, Rice P, Horowitz BZ, Lord RV. Amphetamine toxicity: experience with 127 cases. J Emergency Med 1989;7:157-161. 28. Cantrell FL , Nestor M. Benign clinical course following atomoxetine overdose. Clin Toxicol 2005;43:57. 29. Lovecchio F, Kashani J. Isolated atomoxetine (Strattera) ingestions commonly result in toxicity. J Emergency Med 2006;31:267-268. 30. Spiller HA, Klein-Schwartz W, Colvin JM, Villalobos D, Johnson PB, Anderson DL . Toxic clonidine ingestion in children. J Pediatrics 2005;146:263-266. 31. Frye CB, Vance MA . Hypertensive crisis and myocardial infarction following massive clonidine overdose. Annals Pharmacother 2000;34:611-615. 32. Minns AB, Clark RF , Schneir A. Guanfacine overdose resulting in initial hypertension and subsequent delayed, persistent orthostatic hypotension. Clin Toxicol 2010;48:146-148. 33. Gamo NJ, Wang M, Arnsten AF T. Methylphenidate and atomoxetine enhance prefrontal function through α2-adrenergic and dopamine D1 receptors. J Am Acad Child Adol Psychiatry 2010;49:1011-1023. 34. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and Clinical Pharmacology, 11th Edition. 2009.

#

seneste nyheder

#
Nye regler for vaccination af børn

Der er kommet nye regler som handler om vaccinationer af born.

#
Nye regler for vaccination af børn

Der er kommet nye regler som handler om vaccinationer af born.

#
Nye regler for vaccination af børn

Der er kommet nye regler som handler om vaccinationer af born.

#

Andre har også læst…

#

Nye regler for vaccination af børn

Der er kommet nye regler som handler om vaccinationer af børn.

Almed praksis • mandag d. 24. aug 2016 • Vaccine

#

Nye regler for vaccination af børn

Der er kommet nye regler som handler om vaccinationer af børn.

Almed praksis • mandag d. 24. aug 2016 • Vaccine

#

Nye regler for vaccination af børn

Der er kommet nye regler som handler om vaccinationer af børn.

Almed praksis • mandag d. 24. aug 2016 • Vaccine